Recopilación de Datos (1)
Archivo Neurol. Neuroc. Neuropsiauiatr. 2009.Instituto Mutual de la Salud; Asunción, Paraguay. Servicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Central; Asunción, Paraguay. Centro Médico Santa Clara; Asunción, Paraguay. Centro de Farmacología Clínica, Flen I; Buenos Aires, Argentina. Departamento de Farmacología, Universidad Paul Sabatier; Toulouse, Francia. En representación del Grupo de Trabajo: Dra. Gloria Meza Rojas, Dra. María Celia Menoni, Dra. Gabriela Ruiz, Dra. Carolina Velásquez, Dr. Hernán Rodríguez, Dr. Santiago Pérez Lloret.
Dirección de contacto: Fleni. Montañeses 2325. C 1428AQK. Buenos Aires.
Recibido: 10-IX-2009. Aceptado: 20-IX-2009.
RESUMEN
Antecedentes: La Pregabalina (PGB) inhibe la apertura de los canales de calcio, actuando sobre la unidad ºº2&. Ha mostrado efectos antiepilépticos y analgésicos en la neuropatía diabética, postherpética y en la fibromialgia. Objetivos: Evaluar el efecto de la PGB sobre el dolor crónico en una muestra de pacientes de la ciudad de Asunción, Paraguay. También se evaluaron la seguridad de la PGB y los principales determinantes de la respuesta analgésica. Métodos: Se incluyen pacientes con dolor crónico de origen neuropático o por fibromialgia que no respondieran adecuadamente a su tratamiento analgésico habitual. Los tratamientos analgésicos de base debían ser estabilizados días antes del ingreso al estudio. Los sujetos fueron evaluados 3 veces durante el estudio; al inicio, y a las (4) y (8) semanas. Se utilizó un esquema de titulación semi-rígido con aumentos semanales hasta 300 mg/día repartido en 2 tomas. La variable de interés primario fue el puntaje del dolor, evaluado mediante escalas visuo-analógicas de 10 puntos. La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario EQ-5D y la calidad de sueño mediante el cuestionario de Pittsburg.
Resultados: En el estudio se incluyeron 102 pacientes (62% mujeres, edad: 61 + - 11 años), el 77% de los cuales completó todo el estudio. La dosis promedio de PGB fue 166 + - 84 y 203 + - 95 mg/día en las semanas (4) y (8). Se observó una reducción significativa de la intensidad del dolor de 46% (intervalo de confianza del 95%: 39-52%) en la semana (4) y de 62% (IC95%: 57-67%). Asimismo, se observó una mejoría significativa de la calidad de vida y de la calidad del sueño. Los principales determinantes de la respuesta analgésica a la PGB fueron, en la semana (4) la dosis y la compliance, y en la semana (8), sólo la compliance. Conclusiones: Los resultados de este estudio abierto, no controlado, permiten confirmar el efecto analgésico del PGB en esta muestra de pacientes proveniente de Asunción, Paraguay. Asimismo, se observó una mejoría de la calidad de vida y del sueño. Los principales determinantes del efecto analgésico del tratamiento, fueron la dosis en el primer mes de tratamiento a largo plazo.
EL PROCESO DE ESTUDIO, DEL USO DE LA PREGABALINA EN PARAGUAY. INTRODUCCIÓN
El dolor neuropático se define como el dolor iniciado o producido por una lesión primaria o disfunción del Sistema Nervioso. El dolor neuropático crónico (dolor cuya duración es superior a 3 meses) es una patología frecuente en la práctica asistencial. Puede ser una complicación frecuente en la Diabetes Mellitus, relacionada al compromiso del Sistema Nervioso, o también puede surgir como una complicación frecuente del herpes zoster agudo, afectando hasta el 25% de los pacientes. El tratamiento del dolor neuropático se fundamenta en el control farmacológico de los síntomas dolorosos, junto con medidas generales no farmacológicas. Los tratamientos de primera línea del dolor neuropático periférico incluían, hasta hace poco, la aplicación tópica de lidocaína, la administración oral de algunos antidepresivos tricíclicos (en neuropatía diabética) y opioides de liberación prolongada. La reciente inclusión de la PGB y los ligandos ºº2& de canales de calcio como tratamiento de primera línea autorizados en el tratamiento del dolor neuropático ha abierto nuevas perspectivas en el control del dolor en estos pacientes. La PGB puede administrarse por vía oral, independientemente de las comidas y se elimina sin metabolizar por orina. Estas características lo convierten en un medicamento ideal para el tratamiento del dolor, especialmente porque interacciona con la medicaciones de base que pudiera estar recibiendo el paciente. Sin embargo, la dosis debe adecuarse en la insuficiencia renal. La eficacia de la PGB en el tratamiento del dolor neuropático se ha evaluado en 10 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo –de 8 a 13 semanas de duración-, y en varios estudios de seguimiento abiertos –de varios meses de duración- llevados a cabo en pacientes diagnosticados de neuralgia postherpética o neuropatía diabética. En términos generales se ha observado una reducción de los puntajes subjetivos del dolor de alrededor del 25%. Los eventos adversos más importantes fueron la somnolencia diurna o mareo y en menor frecuencia, el angioedema, las reacciones de hipersensibilidad y el edema periférico. El estudio prospectivo abierto se condujo para evaluar el efecto de PGB sobre el dolor crónico en una muestra de pacientes de la ciudad de Asunción, Paraguay. Se estudió la seguridad de la medicación y los principales factores que modificaron la respuesta analgésica. MATERIALES Y MÉTODOS
MUESTRA
En el estudio se incluyeron pacientes de ambos sexos de entre 18 y 80 años de edad, que refirieran dolor por más de 3 meses y cuyo nivel máximo diario de dolor supera los 4 puntos de la escala numérica en la visita basal. Sólo se incluyeron pacientes con dolor neuropático o asociados a Fibromialgia, que no respondieran adecuadamente a su tratamiento analgésico habitual. Así, los pacientes podían estar medicados con analgésicos de cualquier origen previo al inicio del estudio, en cuyo caso, la dosis debía haberse mantenido estable durante los 15 días anteriores al comienzo del estudio. Se excluyeron mujeres embarazadas o que planearan estarlo durante el estudio, pacientes con insuficiencia renal severa o con enfermedades sistémicas severas que comprometieran la seguridad del paciente durante el estudio.
El estudio se condujo de acuerdo a la Declaración de Helsinki. Todos los sujetos otorgaron su consentimiento informado previo a su participación en el estudio. TAMAÑO MUESTRAL
Se calculó que era necesario incluir al menos 75 pacientes para hallar una diferencia de al menos 15% entre el valor basal y 2 meses de tratamiento, asumiendo una variabilidad del 40%, para un error Alfa = 0.05 y Beta = 0.10 (potencia 90%). Asumiendo una tasa de pérdidas del seguimientote de 30%, se necesitaban reclutar 100 pacientes en total.
TRATAMIENTOS
Se utilizó un esquema semi-rígido para la titulación de la dosis de la PGB. Todos los pacientes comenzaron con 50 o 75 mg/día, y de acuerdo a la tolerancia, la dosis era duplicada semanalmente, finalizando en 300 mg/día, repartido en dos tomas diarias. La dosis podía luego adaptarse de acuerdo a la tolerancia. EVALUACIONES
Los sujetos fueron evaluados 3 veces durante el estudio: al inicio y a las 4 y 8 semanas. La variable de interés primario fue el puntaje del dolor, evaluado mediante escalas visuo-analógicas de 10 puntos. Como variables de interés secundario se evaluaron el efecto del medicamento mediante las escalas de impresión global (CGI y PGI). La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario EQ-5D y la calidad de sueño, mediante el cuestionario de Pittsburg. En la visita basal también se evaluaron los antecedentes médicos, se realizó un examen físico, se recabó una historia médica del dolor y de los medicamentos ingeridos.
Evaluación del dolor. La intensidad del dolor se evaluó mediante escalas visuo-analógicas numéricas con puntajes permitidas entre el 0 y 10. Se evaluaron los siguientes aspectos: máximo, mínimo y promedio de la intensidad del dolor sufrido en la semana anterior a la evaluación, promedio de intensidad durante el último día.Escala del Sueño y de Calidad de Vida relacionada con la salud. Mediante la Escala de Pittsburg, se realizó la evaluación subjetiva del sueño, habiéndose prestado atención a las siguientes características del sueño: latencia, duración, eficiencia, la presencia de trastornos y la somnolencia diurna. Para la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud. Se utilizó el cuestionario EQ-5D. Impresión Clínica de Mejoría (CGI-I) y Tolerancia (CGI-T). Impresión del paciente de Mejoría (PGI-I). Estas escalas consisten en un único ítem (tres en total), estando las dos primeras a cargo del médico y el PGI-I del paciente.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las variables categóricas fueron descriptas mediante porcentajes y las variables numéricas con media y desvío estándar. Cuando se muestra el error estándar de la media se aclara debidamente. Las comparaciones divariadas entre variables categóricas fueron realizadas mediante prueba de Chi-Cuadrado o de McNemar (para el caso de las comparaciones pareadas). Para todas las variables numéricas que siguieran una distribución normal o cuasi-normal se empleó una prueba de t para muestras independientes o para datos pareados cuando fuera necesario. Las correlaciones fueron analizadas mediante el método no paramétrico de Spearman (Rho).
Se realizó un análisis de respondedores utilizando el criterio aceptado por EMEA que considera que un respondedor es aquel paciente con una reducción de dolor del 50%. Esta clasificación pudo ser aplicada en la semana cuatro (4), pero en la semana ocho (8) fue necesario incrementar el umbral a 65% de reducción.
Se utilizó el paquete estadístico SPSS v13 (Chicago, IIIynois. USA).
RESULTADOS
En el estudio se incluyeron 102 pacientes (62% de mujeres), de los cuales 84 (83%) y 78 (77%) pacientes retornaron a las visitas de las semanas cuatro (4) y ocho (8) respectivamente.
Evaluación del efecto de la PGB para el tratamiento del dolor crónico. En la semana cuatro (4) los sujetos recibieron una dosis promedio de PGB de 166 + - 84 mg. el 76% de los pacientes recibieron 150 mg o menos. En la semana ocho (8), los sujetos recibieron en promedio 203 + - 95 mg/día de PGB, el 55% de los cuales continuaron recibiendo una dosis de 150 mg o menos. La compliance fue aceptable en el 95% de los casos. Se observó una reducción significativa de la intensidad del dolor en la semana cuatro (4) y ocho (8). En dichas visitas, 44% y 41% de los pacientes pudieron ser considerados como respondedores, respectivamente. Esta reducción del dolor fue apreciada tanto por el profesional como por el paciente. Menos del 5% de los profesionales consideraron que la tolerancia no era buena.
No se observaron diferencias en la reducción del dolor de acuerdo a la patología de base del paciente.
La dosis administrada fue el parámetro que mejor se correlacionó con la reducción del dolor en la semana cuatro (4) (r= -0.25, p<0.03). Por otro lado la falta de compliance con el tratamiento se asoció con una menor respuesta a la PGB. Mientras que la reducción del dolor fue de + - 3% en los sujetos que cumplieron perfectamente con el tratamiento, en aquellos que ingerían los comprimidos sólo de vez en cuando la reducción del dolor fue sólo de 32 + - 5% (p<0.001). En la semana ocho (8) no se observó reacción entre la dosis y la reducción del dolor, aunque ésta sí se relacionó con la compliance de la misma manera que en la semana cuatro (4). 
Evaluación del efecto de la pregabalina (PGB) sobre la calidad de vida y del sueño. La calidad de vida se incrementó significativamente con relación al basal. La proporción de sujetos con problemas para el cuidado personal, actividades cotidianas, dolor y ansiedad se redujo significativamente. De la misma manera, el puntaje de nivel de salud se incrementó. En forma similar se observó un mejoramiento significativo en todos los aspectos del sueño.Seguridad de la Pregabalina (PGB). En la semana cuatro (4) se registraron efectos adversos en el 35% de los sujetos y en la semana ocho (8), en un 15% adicional de los pacientes. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareo y somnolencia. DISCUSIÓN
Los resultados muestran una reducción significativa de la intensidad del dolor, una mejoría significativa del sueño y de la calidad de vida luego de la introducción de la PGB al tratamiento analgésico en pacientes con dolor crónico. La reducción de la intensidad del dolor fue más marcada en la semana ocho (8) en comparación con la semana cuatro (4). No se detectaron diferencias en el efecto analgésico de acuerdo con la patología de base del sujeto. En la semana cuatro (4), la dosis se correlacionó con la magnitud de la reducción de la intensidad del dolor. Asimismo, tanto en la semana cuatro (4) como en la ocho (8), una mejor compliance en el tratamiento fue un importante condicionante del efecto del medicamento. Se observaron mejorías significativas en la calidad de vida relacionada EQ-5D se observó una reducción del 50% en la cantidad de sujetos que reportaban problemas en su estado de salud, de la movilidad, en el cuidado personal, en las actividades cotidianas, con dolor y ansiedad. Asimismo, se observó una mejoría significativa en todos los aspectos del sueño de alrededor del 40 – 50%.
Los trastornos del sueño se observan frecuentemente en pacientes con neuropatía de diversos orígenes. Dado que los trastornos del sueño pueden exacerbar los trastornos del sueño y viceversa, el mejoramiento del sueño debería ser un objetivo ineludible del tratamiento analgésico.
El mejoramiento del sueño en este estudio podría haberse debido al alivio del dolor, aunque no se pueden descartar efectos directos de la PGB. Por otro lado, el mejoramiento de la calidad de vida fue notorio y en línea con estudios anteriores. Se observaron efectos adversos en el 35% de los sujetos en la semana cuatro (4) y, adicionalmente, en el 15% a los dos (2) meses de tratamiento. En total se registran 42 intercurrencias médicas, de las cuales los más frecuentes fueron el mareo y la somnolencia. Estos resultados están en línea con los hallazgos anteriores.
La eficacia y seguridad de la PGB ya se habían establecido en más de 10 estudios aleatorizados controlados con placebo, principalmente en pacientes con neuropatía periférica diabética o post-herpética. En general, estos estudios incluyeron un esquema de administración de la medicación rígido. Por el contrario, este estudio incluyó pacientes con neuropatías periféricas de otros orígenes y mucho menos seleccionados que aquellos que se incluyen en los estudios controlados, ya que los criterios de inclusión y exclusión fueron más amplios. Esto permitió el estudio de pacientes en condiciones habitualmente observadas en el consultorio clínico, tanto en el tipo de pacientes como en las características del seguimiento médico. En este sentido debe destacarse que los pacientes incluidos estaban siendo tratados con otros analgésicos, a pesar de los cuales, la PGB mostró su efecto analgésico. Por otro lado, el efecto analgésico de PGB se observó tanto en las patologías para las cuales está bien estudiada (es decir, neuropatía periférica diabética, postherpética y fibromialgia), como en neuropatías de otros orígenes, indicando que podría ser posible extender el rango de uso del medicamento. Sin embargo, deben mencionarse algunas limitaciones del estudio, el cual fue abierto y careció de control. Por esta razón, no se puede descartar que una parte de la respuesta observada se deba a un efecto placebo relacionado con diversos factores no del todo conocidos. Sin embargo, en el contexto en el que fue realizado el estudio, no resultaba éticamente aceptable la introducción de un placebo, ya que el efecto analgésico de PGB ya era conocido, por lo tanto no había razón para no ofrecerles a todos los pacientes. Asimismo, estos estudios observacionales tienen por efecto brindar más información sobre la efectividad y otras características del principio activo durante su uso habitual en el consultorio clínico. En este sentido, este estudio aporta valiosa información sobre el efecto de PGB en una población de pacientes en la cual el efecto de la PGB no había sido adecuadamente estudiado de antemano, como ocurre en Asunción, Paraguay. Es resumen, la adición de PGB al tratamiento analgésico se asoció con una reducción de la intensidad del dolor y un mejoramiento de la calidad de vida y del sueño. Una titulación de dosis más rápida, llegando a administrar más de 150 mg. en la semana cuatro (4) se asoció a una mayor respuesta, sin comprometer la seguridad. Una vez establecido el efecto analgésico del tratamiento, hacia el segundo mes, la dosis no resultaría ya un predictor de importancia, mientras que sí lo sería el cumplimiento, indicando que insistir en el cumplimiento del tratamiento probablemente se asocia a una mejor respuesta. Se observó una tolerancia adecuada al medicamento.
AGRADECIMIENTOS
Este estudio fue posible gracias a una beca de investigación provista por el LABORATORIO RECALCINE PARAGUAY. El laboratorio no tuvo injerencia en el diseño, análisis y publicación de los resultados.
EQUIPO DE TRABAJO COMPLETO
Dra. Daisy Argüello, Dra. Aída Caballero Cantero, Dra. Graciela Elizeche Almeida, Dra. Edith Falcón de Legal, Dra. Celia Menoni, Dra. Gloria Meza Rojas, Dra. Aurora Olmedo Bareiro, Dra. Tanya Paiva Rochol, Dr. Santiago Pérez Lloret, Dr. José Luís Ippólito, Dra. Gabriela Ruiz, Dr. Hernán Rodríguez, Dr. José Sánchez Talavera, Dra. Carolina Velásquez, Dra. Elizabeth Valinotti.
